训练免疫，也叫训练性固有免疫，是指固有免疫细胞（巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞等）在受到刺激后，展现出免疫记忆特征，能长期增强免疫功能的现象。与传统的获得性免疫不同，获得性免疫主要由T细胞和B细胞介导，具有高度的抗原特异性，就像精准导弹，只对特定的抗原产生免疫反应；而训练免疫则以抗原非特异性的方式发挥作用，它能由一种刺激引发，然后保护机体抵御多种侵害，更像是“广谱防御武器”。获得性免疫的免疫记忆主要通过基因重组来实现，而训练免疫是由转录通路的表观遗传重编程介导的，因此，训练免疫持续时间通常比经典的获得性免疫记忆要短[2]。

　　肿瘤的发生发展与免疫系统的失衡密切相关。肿瘤细胞会巧妙地构建一个免疫抑制的微环境，就像在自己周围筑起了一道“防御墙”，让免疫细胞难以发挥作用。而训练免疫在肿瘤治疗中的应用机理，正是打破这道“防御墙”。当使用训练免疫诱导剂激活固有免疫细胞后，这些细胞会发生代谢重编程和表观遗传变化，从而增强免疫功能。一方面，训练免疫可以增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，让免疫细胞更精准地找到并消灭肿瘤细胞；另一方面，它还能调节肿瘤微环境，使其从免疫抑制状态转变为免疫激活状态，吸引更多免疫细胞来攻击肿瘤[3]。

　　卡介苗（Bacillus Calmette – Guérin，BCG）是一种常用的训练免疫诱导剂，它原本是用于预防结核病的疫苗。在肿瘤治疗领域，BCG在非肌肉浸润性膀胱癌的治疗中表现出色，是这类疾病的标准治疗方案之一。研究发现，BCG诱导的训练免疫发挥了重要作用。BCG进入人体后，会与免疫细胞表面的受体结合，激活一系列信号通路，引发免疫细胞的代谢和表观遗传重编程（图1）[4]。在这个过程中，自噬起到了关键作用，它参与调控BCG诱导的训练免疫。临床研究发现，接受BCG治疗的非肌肉浸润性膀胱癌患者，其循环中的单核细胞在受到异源刺激后，会增加肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素-1β（IL-1β）的产生，这表明BCG成功激活了训练免疫。而且，患者的无病生存期与训练免疫的诱导相关，拥有更强训练免疫反应的患者，肿瘤复发的时间更晚。除了膀胱癌，BCG对肝癌等其他肿瘤也有一定的治疗效果[5]。在肝癌的小鼠模型中，注射BCG能够促使M1型巨噬细胞和T细胞向肿瘤微环境募集，增强干扰素-γ（IFN-γ）的产生，从而抑制肿瘤生长。

　　β-葡聚糖是另一种重要的训练免疫诱导剂。它可以从酵母等生物中提取，在肿瘤治疗方面也有着独特的优势（图2）。对于胰腺癌这种难治的肿瘤，β-葡聚糖能够改变肿瘤微环境。在临床研究中，新诊断的胰腺癌患者在接受手术切除后，每日口服β-葡聚糖，其CD86+单核细胞会产生更高水平的TNF-α[6]。在小鼠的原位胰腺癌模型中，β-葡聚糖能增强免疫细胞向肿瘤部位的浸润，提高肿瘤浸润髓样细胞的训练特性，抑制肿瘤生长。β-葡聚糖还能有效控制肿瘤转移。研究表明，它可以通过刺激肺间质巨噬细胞产生训练免疫反应，增强这些巨噬细胞的吞噬和杀伤能力，从而抑制肿瘤细胞的转移[7]。在肿瘤疫苗研究中，将β-葡聚糖与肿瘤抗原结合，能够有效诱导巨噬细胞的训练免疫，增强机体的抗肿瘤免疫反应。

　　训练免疫为肿瘤治疗开辟了新的道路，BCG和β-葡聚糖等诱导剂在临床前和临床研究中都展现出了一定的潜力。然而，目前训练免疫在肿瘤治疗中的应用仍处于探索阶段，还有许多问题需要解决。未来，科学家们需要进一步深入研究训练免疫的机制，找到更多更有效的诱导剂，优化治疗方案。相信在不久的将来，训练免疫能够为肿瘤患者带来更多的希望，成为战胜癌症的有力武器。

　　

 

参考文献：

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